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人類免疫缺陷病毒感染并發腦卒中研究

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【摘要】隨著高效抗反轉錄病毒治療(HAART)的廣泛應用和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人口老齡化趨勢的加快,腦卒中與HIV感染的相關性研究日益受到人們的關注。腦卒中被認為是HIV感染后較為嚴重的并發癥,具有高病死率及致殘率的特點。目前,HIV感染并發腦卒中的流行病學、發病機制方面尚未完全明確,同時缺乏有效的防治措施。本文綜述近年來國內外關于HIV感染并發腦卒中的流行病學、發病機制、預防治療以及中醫認識等方面的研究進展,以期為HIV感染并發腦卒中的防治提供參考依據。

【關鍵詞】獲得性免疫缺陷綜合征;HIV;卒中;高效抗反轉錄病毒治療;并發癥;綜述

人類免疫缺陷病毒(HIV)感染與腦血管疾病的發生密切相關。隨著高效抗反轉錄病毒治療(HAART)的廣泛運用以及HIV感染者生活質量和預期壽命的提高,包括腦卒中在內的慢性HIV感染并發癥卻呈上升趨勢[1]。目前普遍認為,HIV感染并發腦卒中存在多種潛在的病因和發病機制。獲得性免疫缺陷綜合征人群發生缺血性腦卒中常見的病因包括原發性HIV血管病、血管炎、高黏滯血癥和機會性感染等,而出血性腦卒中多繼發于血小板減少、凝血障礙以及血管瘤的形成等[2]。此外,腦卒中潛在的風險因素還可能與HAART有關,其可以通過多種不同的機制增加腦卒中的風險[3]。本文將HIV感染并發腦卒中的流行病學、發病機制及病理改變等方面研究新進展進行綜述。

1關于HIV感染并發腦卒中的流行病學

1.1HIV感染并發腦卒中的分布特點

1.1.1地域分布HIV在腦血管中的作用復雜,早期對于HIV感染并發的腦卒中流行率知之甚少,主要是基于局限的隊列研究形成[4]。HIV感染并發相關腦血管疾病的流行病學數據可能與研究人群地域分布有關,各國之間也有很大的差異。近年來,在歐美,特別是美國東南部地區,由于腦卒中相關死亡率居高不下,素有“卒中帶”之稱,該地區HIV感染并發缺血性腦卒中發病率為226/10萬,其中77%(24/31)的腦卒中是由大動脈粥樣硬化(n=13)或小血管病變(n=11)引起[5]。與此同時,在意大利的一項調查HIV感染陽性人群的心血管事件發生率的研究中發現,在過去12年中,共記錄了134例心血管事件,其中有51例(38.1%)并發了腦卒中。與普通人群相比,HIV感染陽性患者發生心腦血管疾病的風險增加了兩倍[6]。在非洲,撒哈拉以南非洲(Sub-SaharanAfrica,SSA)地區是全球獲得性免疫缺陷綜合征流行的重災區,疾病負擔也是世界上最高的,HIV感染是該地區腦卒中發病率和死亡率持續增高的主要原因之一;其中HIV感染并發腦卒中患者的年齡小于45歲者所占比例為67%(84/125),與西方國家患者相比,SSA地區呈現了HIV感染患者發生腦卒中年齡更小的特點[7-8]。我國HIV感染并發腦卒中的分布與獲得性免疫缺陷綜合征疫情現狀有關,獲得性免疫缺陷綜合征疫情嚴重的地區并發腦血管疾病的可能性就越大。不同省份的疫情差異較大,疫情報告指出云南、廣西、河南、四川、新疆、廣東等6個省/自治區獲得性免疫缺陷綜合征疫情較國內其他地區嚴重,病例報告人數占全國報告總數的75.8%[9]。

1.1.2年齡、性別與種族分布HIV感染可以增加發生腦卒中的風險,并且主要以青年HIV感染人群為主[2]。通過波士頓衛生保健系統的一項隊列研究發現,HIV感染者的缺血性腦卒中發生率為527/10萬,而非HIV感染者的發生率為375/10萬,在控制人口統計學和腦卒中風險因素后,HIV感染婦女和年輕人發生腦卒中風險增加最為明顯[10]。2016年THAKUR等[8]對不同種族HIV感染并發腦卒中發病率進行比較,在HIV感染和卒中事件中(n=125),84%(105/125)是非洲裔美國人,僅約1%(1/125)是高加索人,還有15%(19/125)是其他種族,通過對調查結果的分析后指出,隊列中無任何種族群體與足夠的樣本大小在同一地點進行更深入的研究比較,因此并不能以此代表該地區HIV感染并發腦卒中的發病率,但與美國其他城市的其他種族群體相比較,非洲裔美國人HIV感染并發腦卒中的情況顯然更為嚴重。而針對HIV感染并發腦卒中性別與種族差異更進一步的研究顯示,HIV感染者/獲得性免疫缺陷綜合征患者首次腦卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)的年發生率為1.69/1000。其中西班牙裔/其他種族/民族的年發生率為0.77/1000,白種人為1.56/1000,而在女性(2.88/1000)和非西班牙裔黑人(2.51/1000)中的年發生率最高;同時,腦卒中/TIA表現在性別之間的差異也得到證實,女性的年齡越小,發生腦卒中/TIA的風險就越高;而與之相反的是,男性的年齡越大,發生腦卒中/TIA風險的增長幅度也就越大[11]。目前,我國尚缺少針對HIV感染并發腦卒中與性別、年齡與種族分布特點相關性的研究,而有少部分的報道也只局限在某個地區的小樣本隊列研究和病例對照研究得出,因此,在此方面的研究有待進一步的探討。

1.2HIV感染并發腦卒中的患病率

HIV感染者的尸檢報告顯示,一些無腦血管病臨床表現的HIV感染者缺血性腦卒中患病率為4%~29%,并且發現在所有風險組中具有相似特征的HIV相關性血管病變[12]。盡管與普通腦卒中患者相比,缺血性腦血管事件在HIV感染者中更常見,然而HIV感染者在不同隊列中腦卒中發生率并未超過5%(216/100000),在某種程度上支持了尸檢病理結果發現的一些病變的亞臨床特征[13]。在HAART實施前,一項基于獲得性免疫缺陷綜合征相關腦卒中風險人群篩檢數量化的研究顯示,HIV感染的年輕成年人缺血性腦卒中和腦內出血(ICH)的年發生率為0.2%(2/12),這只是基于少數事件(n=12)的發生率。在排除其他潛在危險因素后,獲得性免疫缺陷綜合征患者的腦卒中風險繼續增加,從而表明,獲得性免疫缺陷綜合征與缺血性腦卒中和ICH均有很強的相關性[14]。

2HIV感染并發腦卒中發病機制和病理改變

近年研究表明,HIV感染者與心腦血管疾病的發生有明確的關系[15]。HIV感染并發腦卒中的發病機制復雜,病理改變呈現多樣化的特點,除了衰老、高吸煙率、血脂異常、胰島素抵抗(insulinresistance,IR)和脂肪分布異常(脂肪萎縮和脂肪肥厚)等傳統風險因素外,還包括HIV感染本身在腦卒中發病機制中的直接作用,通過機會性感染的間接作用,炎癥以及HAART的不良反應[16-18]。

2.1HIV相關性血管病變

HIV相關性血管病變主要涉及相關的幾種血管變化,包括加速型動脈粥樣硬化和非動脈粥樣硬化性血管病變以及HIV相關的血管炎和腦小血管病變[19]。

2.1.1HIV感染引起動脈粥樣硬化在血管水平上,內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化發展的第一步,也是動脈粥樣硬化過程中的主要動力,血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,VWF)作為內皮功能障礙的標志,在HIV感染中升高,內皮-白細胞相互作用和血小板是潛在的增加心血管疾病的因素,并且最終導致臨床事件[20-21]。在細胞水平上,HIV/獲得性免疫缺陷綜合征通過不同的機制影響巨噬細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和血小板的相關功能,從而造成這些細胞的損傷,進而在動脈粥樣硬化的發展過程中起到一定的促進作用[22]。此外,HIV感染和HAART可以引起糖類及脂質的代謝失衡,還可以促使血壓升高,從而影響動脈粥樣硬化的發展進程[23]。

2.1.2共同感染引起血管病變丙型肝炎與HIV的共同感染,使得慢性病毒性疾病成為代謝紊亂的主要潛在因素,同時誘導治療后的HIV感染者的血栓形成。盡管關于HAART研究表明,通過促進血脂異常,IR和脂肪重新分布而增加了心血管事件的風險,但合并感染的影響是復雜的,可以不同程度地加劇IR,同時降低血脂。共同感染還可以促進以血管內皮功能障礙和血小板活化為特征的血栓前狀態,這可能是發生HIV相關性血管病變的重要因素[24-25]。

2.1.3HIV相關的血管炎和腦小血管病變在HIV感染相關血管疾病的其他研究中,因炎性血管病引起的腦缺血,通過使用多種成像技術的結果提示,腦血管炎能引起頸內動脈和大腦中動脈(MCA)壁增厚以及動脈瘤樣擴張。而年輕HIV感染者影像學則提示顱內形成彌漫性梭形動脈瘤,其特征性影像學表現包括伴有出血或梗死的彌漫性顱內梭形動脈瘤,這些被認為與蛛網膜下腔出血或偏癱有密切關系[26-27]。與此同時,HIV感染引起顱內血管壁變薄和血管可塑性喪失,這可能是影響血管壁僵硬度增加和對皮質下以及皮質下腦區血流灌注調節較差的重要原因[28]。

2.2機會性感染

有些機會性感染被認為是腦卒中的原因。HIV感染者在未經HAART的情況下,有可能會被幾種已知的導致腦卒中的機會性感染而發病,尤其是水痘帶狀皰疹病毒(VZV)和梅毒的感染,這些病毒可以直接侵入血管,從而引起腦卒中[29]。

2.2.1VZV感染通過研究VZV感染動脈的病理學發現,動脈外膜是感染的起始位點,即從神經節再激活后,VZV沿軸向傳播到動脈外膜,之后病毒通過血管向內腔蔓延。此外,通過研究組織學和免疫組織化學檢測正常血管與VZV感染血管發現,與正常血管相比,感染VZV的動脈內膜增厚,內彈性層破壞,內側平滑肌細胞減少或消失,這可能導致血管壁減弱和閉塞[30]。VZV血管病變相關的腦卒中可能是動脈口徑和收縮力的變化引起,部分原因是平滑肌細胞和肌成纖維細胞在增厚的新內膜和遞質破壞中的異常積累[31]。

2.2.2梅毒與其他病菌感染隨著HIV感染者免疫功能低下,在慢性感染和潛伏性的三級神經梅毒與HIV共存的狀態下,發生腦卒中的可能性隨著合并HIV病毒感染而增加,特別是靜脈吸毒者和男男性接觸者等高危人群[32]。有一項縱向調查研究顯示,巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染,HIV隱球菌性腦膜炎以及馬爾尼菲青霉菌感染也可能是HIV感染者腦卒中風險增加的原因,但這些發現只是初步的,應該通過更多的研究來證實HIV感染者腦卒中與機會性感染之間的關系[33]。

2.3凝血障礙

HIV感染可能增加動脈和靜脈血栓形成的風險,這是否與凝血功能障礙有關尚不十分明確。盡管之前有研究報道了與HIV感染相關的缺血性腦卒中患者凝血功能障礙的發病率較高,但與動脈相關性凝血病〔即抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipidsyndrome,APS)和血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)〕的證據并不充分,大多數與靜脈和非動脈腦卒中有關[3,34]。另一項研究表明,蛋白S缺乏癥和高同型半胱氨酸血癥與HIV感染有關,但是否與獲得性免疫缺陷綜合征患者發生腦卒中相關尚無明確的定論,還需要被廣泛地研究[35]。APS引起靜脈、動脈和小血管血栓形成,通常被認為是HIV陰性人群血栓形成及腦卒中發生的危險因素,然而,在HIV感染并發腦卒中的患者中,抗磷脂抗體很少作為特定的危險因素而被單獨研究,因此,抗磷脂抗體是否與HIV感染并發腦卒中有關尚不十分清楚,還需要進一步深入研究[36-37]。

3中醫認識及防治

3.1中醫認識

獲得性免疫缺陷綜合征相關腦卒中屬于中醫學“中風”范疇,主要是以突然昏撲,不省人事,伴半身不遂,肢體麻木,口舌歪斜為主癥的病癥。中風,中醫病名,首見于《內經》,有內、外風之別,并非單指以“猝然昏仆、不省人事”為主癥的腦血管疾病,亦指感受外邪(風邪)而起病的疾病。在漢代張仲景《金匱要略•中風歷節病脈證并治》中可見中風之病癥,謂:“夫風之為病,半身不遂,或但臂不遂者,此為痹,脈微而數,中風使然”。并認為中風之病乃脈絡空虛,風邪乘虛而入[38]。中風的中醫病因病機認為主要是由于人體正氣不足,五臟虛損,飲食不節等原因導致“痰瘀故邪”生成并致臟腑功能失調,血脈病損;若痰瘀故邪、脈絕血溢,損傷腦絡,絡損神傷則形成卒中[39]。

3.2HIV感染并發腦卒中的治療及預防

制定一項具有指導意義的一級預防策略對HIV感染并發腦卒中患者至關重要。在這方面,多種不同的防治策略可能有助于預防HIV感染腦卒中的發生。

3.2.1西醫方面目前,普遍認為對傳統危險因素(包括高血壓和糖尿病)的生活方式的改變和相關治療是最重要的初始策略[40]。在抗反轉錄病毒治療的策略研究中,以CD4+計數作為連續抗反轉錄病毒治療的指標,當CD4+計數低于350/μl的患者接受抗反轉錄病毒療法,可降低獲得性免疫缺陷綜合征患者相關不良反應事件和心血管疾病事件[41]。但是,即便接受了抗反轉錄病毒治療,HIV感染并發腦卒中的發病率依然呈上升趨勢,所以仍然需要聯合其他防治策略。而其他腦卒中的治療策略包括采用降壓治療,控制血糖,加強顱內壓和腦水腫的管理以及包括內科的對癥支持治療和腦卒中后期的康復訓練等治療方案。而出血性腦卒中的處理原則采用臥床休息,止血治療等,必要時可進行手術治療[42]。一項使用靜脈溶栓治療HIV感染并發急性缺血性腦卒中患者的對比研究提示,與HIV感染陰性的腦卒中患者相比,接受靜脈溶栓治療的HIV感染患者死亡風險與HIV感染陰性組相似,由此可見,靜脈溶栓治療可能適用于缺血性腦卒中的獲得性免疫缺陷綜合征患者[43]。但靜脈溶栓治療是否會增加出血性腦卒中的風險尚缺乏足夠的證據支持。有研究已經證明,他汀類藥物可降低非HIV感染者缺血性腦卒中的發生率,其主要作用機制是降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),每降低1.0mmol/L的LDL-C,可將這些主要血管事件的年發生率降低到80%以下,據此推斷,他汀類藥物治療可能是HIV感染者心血管疾病的一項潛在有效的一級預防策略,因為這類藥物可降低血脂水平,同時可減少免疫激活和炎癥[44]。然而,一些研究顯示,大部分他汀類藥物與一些抗反轉錄病毒藥物可相互影響。因此,在進行抗反轉錄病毒療法的同時也接受他汀類藥物的治療需要充分解決安全性和耐受性的問題[45]。

3.2.2中醫方面中醫在治療獲得性免疫缺陷綜合征及其并發癥方面講究整體觀念和辨證論治,治療理念和方法均區別于西醫體系,盡管目前中醫藥治療獲得性免疫缺陷綜合征的確切療效仍未得到公認,但不可否認的是,中醫藥在治療獲得性免疫缺陷綜合征并發癥尤其是腦卒中后遺癥方面具有一定的優勢,主要體現在減輕患者臨床癥狀,改善患者生存質量,延長患者預期壽命等方面。國醫大師周仲英認為治療中風疾病,要把握中風的病機,用藥方面提倡經方的靈活變通,如用抵當湯加減治療中風后大便秘結、補陽還五湯加減治療中風后肢體軟癱、牽正散加減治療中風后口角歪斜,均取得較好的療效,減輕了患者的臨床癥狀[46]。此外,中風的針灸治療臨床療效已得到肯定,其是世界衛生組織(WHO)向全球推薦采用針灸療法的43個病種之一[47]。于學平等[48]根據肌張力不同進行分期治療,將中風偏癱分為弛緩期與痙攣期,采用不同的針刺治療方案,提高了中風偏癱的臨床療效。針藥結合是治療中風行之有效的方法,并在中醫臨床上得以廣泛運用。唐衛華等[49]通過對急性缺血性中風的觀察研究發現,運用針藥“病證結合”的方式治療急性缺血性中風,能顯著降低患者神經功能缺損的程度,提高中風患者生活自理能力。隨著對中醫藥治療中風相關作用機制的深入研究,將會制定出一套規范、療效確切、臨床實踐性強的治療中風疾病的方案,以期提高和改善HIV感染并發腦卒中患者的生活質量。

4小結

獲得性免疫缺陷綜合征自發現以來一直是人們關注的焦點所在,腦卒中是HIV感染的并發癥之一,獲得性免疫缺陷綜合征本身是危害性極大的傳染病,并發的腦卒中還兼具有嚴重后遺癥,病死率、病殘率高的特點。因此,獲得性免疫缺陷綜合征被國際醫療組織認定為威脅人類生命健康的重大疾病,做好獲得性免疫缺陷綜合征相關并發癥的工作也成為醫學界的首要任務。目前,HIV感染并發腦卒中的病因機制還在進一步研究中,尚缺乏明確的HIV感染并發腦卒中的臨床治療指南,為預防及治療帶來諸多不便和挑戰。獲得性免疫缺陷綜合征患者HAART服藥依從性差,藥物不良反應較大等問題依然未得到很好的解決,而中醫學通過辨證論治,運用針灸、中藥等綜合治療手段,可有效改善獲得性免疫缺陷綜合征并發腦卒中患者的癥狀,提高患者生活質量,值得臨床推廣運用。

作者:高海濱 李子木 唐蓓蓓 阮慶婷 羅龍江 吳茜茜 姜楓 單位:廣西壯族自治區南寧市 

人類免疫缺陷病毒感染并發腦卒中研究責任編輯:張雨    閱讀:人次
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